胎兒無瘢痕愈合研究進展及其展望
作者: 來源: 閱讀:2590 時間:2010年05月28日 字體:[  復制 打印 網址

(重慶醫科大學附屬第一醫院整形美容科 重慶市 400016)

  1971年,Burrington發現孕中期的胎兒創傷愈合后沒有瘢痕形成,由此引發了人們探究無瘢痕愈合機制的興趣。20多年來從其外因、內因兩方面,在細胞、分子等多水平對其機制進行了研究,取得了新的進展,現綜述如下。

1 環境因素
  胎兒浸泡在溫暖、低氧、無菌、富含生長因子和細胞外基質的羊水中,這些因子對創口愈合都具有調節作用。Somasundarram等[1]研究發現,羊水有抑制胎兒創面收縮的作用;胎兒動脈氧分壓約為2.6KPa,而成人的動脈氧分壓在5.3~8.0 KPa之間[2];胎兒創面炎癥反應低,隨著胎齡的增加炎癥反應逐漸加重其創面基質中缺乏多核粒細胞和免疫球蛋白,巨噬細胞卻相對較多[3]。以上因素對胎兒無瘢痕愈合都有一定的影響,但Longaker等將成羊皮膚移植于胎羊,在移植物上作切口,卻發生了瘢痕愈合,提示環境因素不是胎兒無瘢痕愈合的決定因素,而胎兒皮膚特有的性質即內在因素對無瘢痕愈合才是決定性的[4]。

2 內在因素
  目前對胎兒皮膚內在因素的研究主要集中于成纖維細胞、細胞外基質、生長因子、基因差異等方面。
2.1 成纖維細胞成纖維細胞是創面愈合過程中的主要功能細胞,可遷入創傷局部增殖、分化、合成膠原蛋白等。研究表明胎兒與成人的成纖維細胞表型不同,胎兒的成纖維細胞具有較強的游走性,合成透明質酸的水平較高,細胞表面透明質酸受體(CD44)含量也高于成人[5];具有較強的合成膠原的能力,尤其是III型膠原。成纖維細胞可轉化為具有特征性結構(α-平滑肌動蛋白)的肌成纖維細胞,具有收縮特性,與瘢痕形成、攣縮有關。Estes等[6]發現孕中期胎羊傷口中無肌成纖維細胞,孕晚期則出現肌成纖維細胞,同時傷口收縮,瘢痕形成。
2.2 細胞外基質
2.2.1 膠原:膠原主要是由成纖維細胞分泌、合成的結構蛋白,可分許多型,其中III/I 膠原比例決定膠原纖維的粗細。胎兒皮膚創傷愈合中膠原分泌、合成速度較快,尤其是合成III型膠原較多,使胎兒皮膚中III/I 膠原比例高于成人,因而膠原較細、排列較規則;隨著胎兒的生長、成熟,III/I 膠原比例逐漸接近成人,創面愈合也由無瘢痕愈合轉為瘢痕愈合[7]。膠原可由膠原酶、基質金屬蛋白酶(MMP)降解,其合成、降解失衡,可導致瘢痕形成。Peled ZM等用PCR分析胎鼠無瘢痕愈合、瘢痕愈合階段正常皮膚中MMP的含量,發現MMP-1 MMP-3 和MMP-9基因表達在無瘢痕愈合階段顯著高于瘢痕愈合階段[8]。可見,胎兒皮膚創面III/I 膠原比例較高、膠原降解較快對無瘢痕愈合有一定的作用。
2.2.2 透明質酸(Hyaluronic Acid HA): 胎兒皮膚創傷愈合過程中存在高濃度的HA[9],且維持時間較長[10]。HA可抑制炎癥反應;使細胞外基質的隨形性好,利于成纖維細胞增殖、游走;促進III型膠原合成,使膠原排列規則。HA可分為游離型和結合型兩種,前者與透明質酸結合蛋白(Hyaluronic Acid Binding Protein HABP)結合后活性降低,隨著年齡的增長,胎兒皮膚中游離型HA的含量逐漸降低,結合型HA逐漸升高[11]。HA可以被透明質酸酶水解而失活。Longaker研究發現胎兒創面滲液中,透明質酸酶保持在較低水平,而成年動物該酶含量從第2天起開始上升,第7天達到高峰,因而胎兒皮膚中透明質酸含量高于成人[12]。由此可見,創面中高濃度的HA是無瘢痕愈合形成的另一重要原因。
2.2.3 粘附分子:粘附分子存在于細胞和細胞外基質中,主要包括纖維連接蛋白(FibronectinFN)、韌粘素Tenascin和整合素(Integrin),對細胞的游走、粘附、增生、分化起調節作用。FN作用于細胞表面的整合素受體,介導細胞和基質的粘附,有助于細胞定位。黃威等[13]研究發現胎兔皮膚創傷后FN出現早、消失快,而在創傷成兔則出現晚、消失慢,說明FN可能在胎兒傷口早期快速上皮化方面發揮作用,與無瘢痕愈合有關。Tenascin可加速角化細胞和成纖維細胞的移動,促進傷口的上皮化愈合,它在胎鼠創面出現的時間遠較新生鼠和成鼠早[14]。Integrin有促使角化細胞遷移、再上皮化的作用,Cass 等研究發現整合素在胎兒傷口中早期表達[15]。Tenascin、Integrin在傷后迅速出現以及FN的快速沉降使胎兒傷口愈合的速度大大快于成人。
2.3 生長因子
2.3.1 轉化生長因子-βTransforming Growth Factor β TGF-β:TGF-β的三個亞型中TGF-β1、 TGF-β2可促進膠原沉積、瘢痕形成,TGF-β3可防止瘢痕形成。胎兒皮膚TGF-β1及其mRNA的含量低于成人,將TGF-β1加入胎兔創面后則促進炎癥反應和瘢痕形成。 Hsu M等[16]研究了孕中、晚期胎鼠皮膚中TGF-β1、TGF-β3的表達,發現TGF-β1的表達無顯著差異,TGF-β3在胎兒早期高表達,兩種因子的比例與愈合方式有關。
2.3.2 堿性成纖維細胞生長因子Basic Fibroblast Growth Factor bFGF:Whitby等[17]的研究表明,在新生鼠和成年鼠唇部創面中bFGF大量存在,而在胎鼠唇部創面則未發現bFGF。付小兵等[18]研究發現bFGFmRNA和 bFGF受體在各期大鼠皮膚中均有表達,并隨著年齡的增加表達增強。胎兒皮膚創面中bFGF的低表達可能與無瘢痕愈合有關。
2.4 炎性介質IL-6、IL-8是兩種致炎因子,可刺激傷后的炎癥反應。傷后胎兒皮膚中IL-6、IL-8含量極低,使炎癥反應低下,為無瘢痕愈合提供了無炎癥環境[19,20]。
IL-10是抑制IL-6、IL-8產生的抗炎因子。Liechty等將正常和IL-10基因敲除胎鼠皮膚分別移植到同系成年小鼠背部,并在移植物上做創傷,1周時分析發現,正常胎鼠移植物上傷口炎癥反應少,為無瘢痕愈合;而IL-10基因敲除胎鼠移植物上傷口炎癥反應重,有瘢痕形成[21]。胎兒組織中炎癥因子減少、抗炎因子增多可能是胎兒創傷愈合中缺乏炎癥反應以及無瘢痕愈合的原因。
2.5 基因差異同源基因盒PRX-2和HOXB13在胎兒和成人傷口中均有表達但胎兒傷口中PRX-2表達較傷前顯著升高而成人皮膚傷后PRX-2 表達下調;胎兒皮膚中PRX-2表達于真皮,成人真皮中無PRX-2表達;胎兒皮膚傷后HOXB13的表達較傷前降低,也低于成人傷后皮膚[22]。Stelnicki等用PCR技術擴增了人類胎兒皮膚cDNA,鑒定了3個非HOX基因:MSX-1、MSX-2、MOX-1,發現它們在胎兒和成人皮膚中有差異表達用原位雜交檢查發現MSX-1 MSX-2在胎兒皮膚中表皮、毛囊、成纖維細胞中表達,但在成人細胞中則表達于表皮源性結構。MSX-1在胎兒和成人均表達于細胞核;MSX-2在胎兒皮膚分散地表達于表皮和部分毛囊、真皮中的胞質中,而在成人則表達于表皮細胞的胞核中。MOX-1在胎兒早期的表達類似于MSX 的表達,但21周后的胎兒皮膚中,MOX-1表達于外毛根鞘的最內層,在成人皮膚中無MOX-1表達[23]。這些基因表達的差異可能與胎兒無瘢痕愈合機制有關,基因差異的研究將成為下一階段的研究熱點。

3 前景展望
  經過20多年的探索,人們從不同的角度對無瘢痕愈合的機制進行了多水平的研究,已有部分成果如透明質酸、TGF-β3等初步運用于防治瘢痕;隨著對胎兒無瘢痕愈合研究的不斷深入,將會有越來越多的研究成果運用于臨床,為防治瘢痕提供新的思路。
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